科研進展

Science Advances | 深理工葉克強團隊發現阿爾茲海默癥與長壽由同一神經信號通路影響

時間:2022-04-01  來源:腦所 文本大?。骸?a href="javascript:doZoom(16)">大 |  | 】  【打印

  北京時間3月31日,中國科學院深圳理工大學(暫定名,簡稱“深理工”)講席教授(前美國埃默里大學終身教授)葉克強博士團隊在《科學進展》(Science Advances) 雜志上發表題為Neuronal C/EBPβ/AEP pathway shortens life span via selective GABAnergic neuronal degeneration by FOXO repression的文章,團隊在以往的研究理論基礎上,提出阿爾茲海默癥與人的預期壽命均受大腦中的“C/EBPβ/AEP”神經信號通路影響。C/EBPβ是眾所周知的調節營養代謝、能量穩態和脂肪分化的轉錄因子。它可能在決定壽命長短中發揮作用。值得注意的是,C/EBPβ介導了多種與年齡相關的基因,并且其表達水平在老化的神經細胞中急劇升高。文章第一作者為夏亦元博士,葉克強博士后;通訊作者為葉克強教授。  

 

文章首頁截圖

  阿爾茲海默癥和長壽均受同一關鍵因素影響?  

  正常衰老過程中,人的認知能力會加劇下降。阿爾茲海默病(AD)是最常見的神經退行性疾病之一,通常在65歲以上老年人中患病率為10%,85歲以上人群中患病率約為50%,且目前還沒有有效治療AD的方法。盡管老年人經?;糀D,但它并不是正常衰老的一部分。目前還不清楚導致AD的確切原因,但確有一些風險因素可能會使人更容易患病,而年齡是最突出的因素。  

  葉克強教授根據其實驗室過去十多年發表的上百篇論文,提出了一種全新的的假設理論。這一假設認為:大腦中的慢性炎癥激活了特定轉錄因子(C/EBPβ)及其下游產物(AEP)——總稱C/EBPβ/AEP神經信號通路,通過一系列反應加速了AD的進展。 

  C/EBPβ是一種炎癥激活轉錄因子,它能增加腦細胞中某些蛋白質的水平;而AEP是一種酶,它可將一些蛋白質剪切,這些片段逐漸聚集會引發AD,逐步破壞患者的記憶和思維能力,最終,影響其日常生活能力。 

  為了探索C/EBPβ在衰老神經細胞中的作用,葉教授團隊構建了一個小鼠模型,該模型可以選擇性地在大腦神經元中過度表達C/EBPβ以模仿衰老的動物。通過研究發現:小鼠的壽命以基因劑量依賴的方式發生變化。通常情況下,小鼠正常預期壽命為24-28個月,攜帶一份過表達C/EBPβ的小鼠壽命為12-18個月,兩份為5-9個月,相比之下,減少一份C/EBPβ基因表達可將壽命延長至 30個月以上。同時,神經細胞中C/EBPβ過表達的小鼠表現出了認知功能受損的癥狀 ,類似于年邁大腦中的癡呆表現。此外,這些小鼠還表現出顯著的神經興奮,這一現象與大量抑制性的GABA神經元損失有關。值得注意的是,人的大腦中的C/EBPβ會隨著年齡的增加而增長,在60-84歲時達到頂峰,在85歲以上則下降。AEP為C/EBPβ下游產物,兩者趨勢相似,更加長壽的壽星通常在神經細胞中表達較少的AEP,而壽命稍短的個體表達較多的AEP基因。 

 

圖1:神經細胞中C/EBPβ升高引起神經興奮,縮短小鼠生命周期

  在線蟲中,神經興奮會隨著年齡的增長而增加,而抑制神經興奮可增加壽命??茖W家發現,神經細胞中高表達C/EBPβ或AEP會縮短生命周期,而該基因在肌肉中的高表達則沒有影響。與小鼠類似,在線蟲中敲除這些基因可延長生命周期。值得關注的是,使用藥物抑制AEP可延長生命周期,這表明特定藥物制劑應該可適當減速衰老進程,延長人類的壽命。 

  與胰島素代謝控制的壽命調節類似,限制食物攝取能夠有效地延長哺乳動物生命周期。大量研究表明新陳代謝和壽命之間存在普遍聯系。團隊發現C/EBPβ/AEP信號與人腦中的胰島素信號呈負相關。在 70-80 歲的人中,胰島素信號最低,C/EBPβ/AEP信號通路活躍達到頂峰。然而,在更加長壽的人中,C/EBPβ/AEP活性下降,大腦中的胰島素信號活性上升。 

 

圖2:C/EBPβ調節人腦神經細胞中胰島素及FOXO信號以及調控生命周期

  葉教授多項成果表明,C/EBPβ/AEP神經信號通路在驅動AD中起著至關重要的作用。隨著病情的加重,C/EBPβ/AEP含量呈一定趨勢升高,導致AD患者大腦中的GABA神經元選擇性死亡。GABA是大腦中主要的抑制性神經遞質,其缺失是AD的重要臨床癥狀。AD患者中 GABA和 GABA神經元的減少可能是神經過度活躍的原因,病人表現為癲癇發作,類似于在C/EBPβ轉基因小鼠中觀察到的情況。葉教授研究發現,人類壽命和記憶儲存與C/EBPβ/AEP信號通路密切相關。這一全新的發現將這一理論從AD發病機制擴展到了對生命周期的調節。期待通過藥物抑制AEP不僅可以治療AD患者,還可以延緩衰老進程,延長人類壽命。 

 

原文鏈接: https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abj8658 

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